Кагрылінтыд - гэта сінтэтычны пептыд, які імітуе дзеянне аміліна, гармона, які выпрацоўваецца падстраўнікавай залозай і рэгулюе ўзровень глюкозы ў крыві і апетыт.Ён складаецца з 38 амінакіслот і змяшчае дисульфидную сувязь.Кагрылінтыд звязваецца як з рэцэптарамі аміліна (AMYR), так і з рэцэптарамі кальцытаніна (CTR), якія з'яўляюцца рэцэптарамі, звязанымі з бялком G, якія экспрэсуюць у розных тканінах, такіх як мозг, падстраўнікавая жалеза і косці.Актывуючы гэтыя рэцэптары, кагрылінтыд можа паменшыць спажыванне ежы, знізіць узровень глюкозы ў крыві і павялічыць выдатак энергіі.Кагрылінтыд быў даследаваны ў якасці патэнцыйнага лячэння атлусцення, метабалічнага парушэння, якое характарызуецца лішкам тлушчу ў арганізме і павышаным рызыкай дыябету, сардэчна-сасудзістых захворванняў і рака.Кагрылінтыд паказаў шматспадзеўныя вынікі ў даследаваннях на жывёл і ў клінічных выпрабаваннях, прадэманстраваўшы значную страту вагі і паляпшэнне кантролю глікеміі ў пацыентаў з атлусценнем з дыябетам 2 тыпу або без яго.
Малюнак 1. Гамалагічная мадэль кагрылінтыду (23), звязанага з AMY3R.(A) N-канцавая частка 23 (сіні) утворана амфіпатычнай а-спіралью, глыбока пахаванай у ТМ-дамене AMY3R, у той час як С-канцавая частка, як мяркуецца, прыме пашыраную канфармацыю, якая звязвае пазаклеткавую частку рэцэптар.(29,30) Тоўстая кіслата, прымацаваная да N-канца 23, рэшткі пролина (якія мінімізуюць фібрыляцыю) і С-канцавы амід (неабходны для звязвання з рэцэптарамі) вылучаны ў малюнках палачкай.AMY3R утвараецца з дапамогай CTR (шэры), звязаны з RAMP3 (бялок 3, які мадыфікуе актыўнасць рэцэптара; аранжавы).Структурная мадэль была створана з выкарыстаннем наступных шаблонных структур: складаная структура CGRP (рэцэптар, падобны на рэцэптар кальцытаніна; pdb код 6E3Y) і апо крышталічнай структуры 23 асновы (pdb код 7BG0).(B) Павялічце 23, вылучыўшы N-канцавую дысульфідную сувязь, унутраны солевы масток паміж астаткамі 14 і 17, «матыў лейцынавай маланкі» і ўнутраную вадародную сувязь паміж астаткамі 4 і 11. (Адаптавана з Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Аналаг дзеючага аміліна. J Med Chem. 12 жніўня 2021 г.;64(15):11183-11194.)
Некаторыя з біялагічных прымяненняў кагрылінтыду:
Кагрылінтыд можа мадуляваць актыўнасць нейронаў у гіпаталамусе, вобласці мозгу, якая кантралюе апетыт і энергетычны баланс (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Кагрылінтыд можа інгібіраваць запуск арэксігенных нейронаў, якія стымулююць пачуццё голаду, і актываваць анарэксігенныя нейроны, якія душаць пачуццё голаду.Напрыклад, кагрылінтыд можа зніжаць экспрэсію нейрапептыда Y (NPY) і пептыда, звязанага з агуці (AgRP), двух магутных арэксігенных пептыдаў, і павялічваць экспрэсію проопиомеланокортина (POMC) і транскрыптаў, якія рэгулююцца какаінам і амфетамінам (CART), двух анорексигенные пептыды, у дугападобным ядры гіпаталамуса (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Кагрылінтыд можа таксама ўзмацніць насычаючы эфект лептыну, гармона, які сігналізуе аб энергетычным стане арганізма.Лептын сакрэтуюць тлушчавай тканінай і звязваецца з рэцэптарамі лептыну на нейронах гіпаталамуса, інгібіруючы орексигенные нейроны і актывуючы анорексигенные нейроны.Кагрылінтыд можа павышаць адчувальнасць рэцэптараў лептыну і ўзмацняць індуцыраваную лептынам актывацыю пераўтваральніка сігналу і актыватара транскрыпцыі 3 (STAT3), фактару транскрыпцыі, які апасродкуе ўздзеянне лептыну на экспрэсію генаў (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Гэтыя эфекты могуць паменшыць спажыванне ежы і павялічыць выдаткі энергіі, што прывядзе да страты вагі.
Малюнак 2. Спажыванне ежы пацукамі пасля падскурнага ўвядзення Cagrilintide 23. (адаптавана з Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Распрацоўка кагрылінтыду, аналага аміліна працяглага дзеяння. J Med Chem. 12 жніўня 2021 г.;64(15):11183-11194.)
Кагрылінтыд можа рэгуляваць сакрэцыю інсуліну і глюкагону, двух гармонаў, якія кантралююць узровень глюкозы ў крыві.Кагрылінтыд можа інгібіраваць сакрэцыю глюкагона з альфа-клетак падстраўнікавай залозы, што прадухіляе празмерную выпрацоўку глюкозы ў печані.Глюкагон - гэта гармон, які стымулюе расшчапленне глікагену і сінтэз глюкозы ў печані, павышаючы ўзровень глюкозы ў крыві.Кагрылінтыд можа душыць сакрэцыю глюкагону, звязваючыся з рэцэптарамі аміліна і рэцэптарамі кальцытаніна на альфа-клетках, якія звязаны з інгібіруючымі G-вавёркамі, якія зніжаюць узровень цыклічнага аденозинмонофосфата (цАМФ) і прыток кальцыя.Кагрилинтид можа таксама патэнцаваць сакрэцыю інсуліну з бэта-клетак падстраўнікавай залозы, што ўзмацняе паглынанне глюкозы цягліцамі і тлушчавай тканінай.Інсулін - гэта гармон, які спрыяе захоўванню глюкозы ў выглядзе глікагену ў печані і цягліцах і ператварэнню глюкозы ў тлустыя кіслоты ў тлушчавай тканіны, зніжаючы ўзровень глюкозы ў крыві.Кагрылінтыд можа ўзмацняць сакрэцыю інсуліну шляхам звязвання з рэцэптарамі аміліна і рэцэптарамі кальцытаніна на бэта-клетках, якія звязаны са стымулюючымі G-вавёркамі, якія павышаюць узровень цАМФ і прыток кальцыя.Гэтыя эфекты могуць знізіць узровень глюкозы ў крыві і палепшыць адчувальнасць да інсуліну, што можа прадухіліць або лячыць дыябет 2 тыпу (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Кагрылінтыд таксама можа ўплываць на функцыю остеобластов і остеокластов, двух тыпаў клетак, якія ўдзельнічаюць у фарміраванні і рэзорбцыі касцяной тканіны.Остеобласты адказваюць за вытворчасць новай касцяной матрікса, а остеокласты адказваюць за разбурэнне старой касцяной матрікса.Баланс паміж остеобластами і остеокластами вызначае касцяную масу і трываласць.Кагрылінтыд можа стымуляваць дыферэнцыяцыю і актыўнасць остеобластов, што павялічвае фарміраванне касцяной тканіны.Кагрылінтыд можа звязвацца з рэцэптарамі аміліна і рэцэптарамі кальцытаніна на остеобластах, якія актывуюць унутрыклеткавыя сігнальныя шляхі, якія спрыяюць праліферацыі остеобластов, выжыванню і сінтэзу матрыцы (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Кагрылінтыд можа таксама павялічваць экспрэсію остеокальцина, маркера паспявання і функцыі остеобластов (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Кагрылінтыд можа таксама інгібіраваць дыферэнцыяцыю і актыўнасць остеокластов, што зніжае рэзорбцыю костак.Кагрылінтыд можа звязвацца з рэцэптарамі аміліна і рэцэптарамі кальцытаніна на папярэдніках астэакластаў, што перашкаджае іх зліццю ў сталыя астэакласты (Cornish et al., 2015).Кагрылінтыд можа таксама зніжаць экспрэсію тартрат-рэзістэнтнай кіслай фасфатазы (TRAP), маркера актыўнасці астэакластаў і рэзорбцыі костак (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Гэтыя эфекты могуць палепшыць мінеральную шчыльнасць касцяной тканіны і прадухіліць або лячыць астэапароз, стан, які характарызуецца нізкай касцяной масай і павышаным рызыкай пераломаў (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
